11 月 7 日消息，11 月 5 日发表在《自然》（Nature）上的突破性研究颠覆了对阿尔茨海默病（AD）的传统认知，揭示了大脑免疫细胞“小胶质细胞”（microglia）在阿尔茨海默病中的双重角色，它们不仅是破坏者，更可以是关键的保护者。
注：“小胶质细胞”是大脑中主要的免疫细胞，如同身体其他部位的免疫细胞一样，负责巡逻、清除废物和应对损伤。过去多认为它们在阿尔茨海默病中主要起破坏作用，但新研究发现它们也能扮演保护角色。
这项由德国马克斯・普朗克研究所主导的研究证实，小胶质细胞在特定条件下能主动抑制神经炎症，延缓疾病进程，为阿尔茨海默病的治疗提供了全新思路。
研究团队通过阿尔茨海默病小鼠模型、人类细胞及大脑组织实验证明，降低一种名为 PU.1 的免疫调控因子的表达水平，是激活小胶质细胞保护功能的关键。然而，PU.1 如何精确调控小胶质细胞功能，进而影响病程进展的分子通路一直不为人知。
为解答这一问题，研究团队结合了分子分析、小鼠基因编辑及人类脑组织分析，成功绘制出 PU.1 的核心调控通路。
他们发现，当小胶质细胞表面的斑块感应受体（如 TREM2）被激活后，会启动一个信号级联反应，从而降低细胞内 PU.1 的水平。
PU.1 水平的降低会进一步激活一种名为 CD28 的分子，最终将小胶质细胞“切换”到一种具备强大神经保护能力的模式。
研究团队发现，CD28 在这些保护性小胶质细胞中扮演着至关重要的“开关”角色。当研究人员从这部分细胞中移除 CD28 后，其保护作用完全消失，大脑内的炎症反应急剧放大，同时淀粉样蛋白斑块的积聚速度也显著加快。这一结果清晰地表明，CD28 是维持小胶质细胞保护功能不可或缺的一环。
该研究的资深作者安妮・谢弗（Anne Schaefer）表示：“这一发现证明了小胶质细胞具有非凡的可塑性，它们并非只是阿尔茨海默病中的被动破坏者。”
资深合著者艾莉森・戈特（Alison Goate）补充道，这项成果也从机理上解释了为何编码 PU.1 的基因（SPI1）变异与阿尔茨海默病风险降低有关。新发现的 PU.1–CD28 信号轴，为理解大脑的保护性免疫反应提供了分子框架。
